Bevezető

Az angiogenezis az új erek képződése, és a daganat ennélkül nem tud néhány milliméternél nagyobbra nőni. Marik monográfiája szerint a legtöbb daganatnak nagyjából 0,2–2 milliméteres méret felett már saját érhálózatra van szüksége, hogy oxigénhez és tápanyaghoz jusson.

A szó görög eredetű: angeion (ér) és genesis (keletkezés). Az egészséges szervezetben az angiogenezis szigorúan szabályozott, életfontosságú folyamat. Ez teszi lehetővé a sebgyógyulást, az embrió fejlődését, a menstruációs ciklust, és segít a sérült szövetek újraépítésében. A daganat ezt a természetes folyamatot rabolja el a saját céljaira.

Dach Hanahan és Weinberg nagy hatású összefoglalására hivatkozva írja, hogy az érképződés serkentése a rák tíz alapvető ismertetőjegyének egyike. A daganat által indított angiogenezis szabályozatlan: kusza, rendezetlen érhálózat jön létre. Ez a képalkotó vizsgálatokon (CT, MR) kontrasztanyaggal is láthatóvá válik, és a növekvő daganat egyik árulkodó jele.

Az érhálózat nemcsak táplálja a daganatot. Egyben út is a ráksejtek számára a vér- és nyirokkeringésbe, és ezzel az áttétképződéshez. McLelland szerint a daganatos halálesetek több mint 80%-át az áttétek okozzák.

Ez a cikk a HOLO ONCOLOGY AAA-sorozatának harmadik része, az autofágia és az apoptózis után.

Kikre hivatkozunk a cikkben?

• Paul E. Marik: amerikai intenzív terápiás orvos, a FLCCC (Front Line COVID-19 Critical Care Alliance) társalapítója. Cancer Care című monográfiája az újrapozicionált gyógyszerek és a metabolikus beavatkozások daganatos alkalmazásával kapcsolatos kutatásokat foglalja össze.

• Jeffrey Dach: amerikai orvos, a bioidentikus hormonterápia és az integratív onkológia szakírója. Cracking Cancer Toolkit című könyvében részletesen tárgyalja az érképződést gátló újrapozicionált szereket.

• Jane McLelland: brit szerző, aki saját előrehaladott daganatos betegségét újrapozicionált gyógyszerek kombinációjával kezelte. Hogyan éheztessük ki a rákot című könyvében a ráksejt anyagcsere-útvonalait „metrótérképként” írja le.

• Szendi Gábor: magyar klinikai szakpszichológus és tudományos ismeretterjesztő, a paleolit táplálkozás hazai képviselője. Kezelés vagy gyógyítás? című könyve az onkológia metabolikus megközelítéseit és a lelki tényezők szerepét tekinti át.

• Thomas Seyfried: amerikai biokémikus, a Boston College professzora. A rák mitokondriális anyagcsere-betegségként való értelmezésének legismertebb képviselője; elmélete a cikkben említett források több metabolikus megközelítésének is alapja.

Ők nem a hivatalos onkológiai irányelveket képviselik: munkáik a kutatási eredmények értelmezései, amelyeket a cikkben ennek megfelelően kezelünk.

Hogyan működik az angiogenezis?

A daganat egy önmagát erősítő kört hoz létre: a növekedés oxigénhiányhoz vezet, az oxigénhiány új erek képződését indítja be, az új erek pedig további növekedést tesznek lehetővé. Ezt az átmenetet a nyugvó, kis daganatból az érdus, növekvő daganatba a szakirodalom „angiogén kapcsolónak” nevezi.

A lépések

1. Oxigénhiány: ahogy a daganat nő, a belsejében lévő sejtek egyre messzebb kerülnek a meglévő erektől, és oxigénhiányos (hipóxiás) állapotba kerülnek.

2. A HIF-1 bekapcsol: az oxigénhiányt a HIF-1 (hipóxia által indukálható faktor) nevű fehérje érzékeli. Marik szerint a HIF-1α egyszerre fokozza a glikolízist, és ez a VEGF fő génkapcsolója.

3. Növekedési faktorok: a daganatsejtek és a környezetükben lévő sejtek VEGF-et (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor), valamint PDGF-et, FGF-et és TGF-β-t termelnek.

4. A szövet lebontása: a mátrix-metalloproteináz (MMP) enzimek lebontják a sejtek közötti állományt, így az érfal sejtjei kisarjadhatnak a meglévő erekből.

5. Új erek: a növekvő erek oxigént és tápanyagot szállítanak a daganatnak. Ezek az erek azonban rendezetlenek, kanyargósak és szivárgók, ezért a daganat egyes területei továbbra is oxigénhiányosak maradnak, és a kör újraindul.

A tejsav szerepe

McLelland egy további szempontra hívja fel a figyelmet. A gyorsan osztódó, glikolízissel energiát termelő ráksejtek sok tejsavat termelnek, amely károsítja a környező szöveteket. A szervezet ezt új erek létrehozásával próbálja elszállítani, a VEGF fokozott termelésével. Az új erek viszont még több tápanyagot visznek a daganatnak, így a védekezés maga is a növekedést táplálja.

Az angiogén kör és gyorsítói

A kör központi pontja a HIF-1 és a VEGF. Ezeket gyorsítja a gyulladás, a stressz és a magas inzulinszint, ezért az érképződés befolyásolása a holisztikus szemléletben ezeknél a pontoknál is kezdődhet.

Mi hajtja a daganat érképződését?

Az angiogenezist nemcsak az oxigénhiány indítja be, hanem a daganat egész környezete: a gyulladás, az immunsejtek, a stresszhormonok és az anyagcsere. Ezért van az érképződésnek ilyen erős kapcsolata az életmóddal.

1. Az anyagcsere: cukor, inzulin, tejsav

• A HIF-1 egyszerre kapcsolja be a glikolízist és a VEGF-termelést. A Warburg-hatás és az érképződés tehát ugyanannak a programnak két oldala.

• Marik szerint az IGF-1 több rákos ismertetőjegyet is támogat, köztük az angiogenezist. A kalóriamegszorítást pedig „egyszerű és hatékony” módszernek tartja a daganatos érképződés és a gyulladás befolyásolására.

• A glikolízisből származó tejsav (McLelland) maga is VEGF-termelést vált ki.

2. A gyulladás

Az NF-κB gyulladásos jelútvonal és a COX-2 enzim fokozza a VEGF-termelést. Dach és Marik is leírja, hogy a kemoterápia által kiváltott erős gyulladás többek között az érképződést is serkentheti. McLelland ezért hangsúlyozza a gyulladáscsökkentés szerepét, például az aszpirinét, amely a VEGF-et is gátolja.

3. Az immunsejtek és a mikrokörnyezet

Marik részletesen tárgyalja, hogy a daganathoz társuló makrofágok (TAM) VEGF-et, PDGF-et, FGF-et és TGF-β-t termelnek. Emellett MMP-enzimeket és COX-2-t bocsátanak ki, amelyek lebontják a sejtközötti állományt, és utat nyitnak az új ereknek. A szabályozó T-sejtek (Treg) szintén hozzájárulnak az érképződéshez a VEGF útvonalon keresztül.

McLelland szerint a kötőszöveti sejtek (fibroblasztok) is átprogramozódnak a daganat körül, és növekedési faktorokkal támogatják a terjedést. A daganat tehát a környezetét is a saját szolgálatába állítja.

4. A stresszhormonok

Szendi Gábor könyve több vizsgálatot ismertet arról, hogy a stresszhormonok közvetlenül serkentik a daganatos érképződést:

• Egerekkel végzett kísérletben (Thaker és mtsai., 2006) a krónikus stressz két-háromszorosára növelte a VEGF-szintet a petefészekrákban. A béta-blokkoló propranolol ezt a hatást kivédte.

• Melanomasejtekben a noradrenalin fokozta a VEGF, valamint az IL-6 és IL-8 gyulladásos faktorok termelését (Yang és mtsai., 2009). A vizsgált 20 melanoma-mintából 18-ban találtak béta-2 stresszhormon-receptort.

• Petefészekrákos betegeknél a szociális támogatás hiánya magasabb noradrenalinszinttel járt együtt, ami serkenti a daganat körüli érképződést (Lutgendorf és mtsai., 2011).

Marik is leírja, hogy a noradrenalin fokozza a HIF-1α kifejeződését, a propranolol pedig ezt kivédi.

5. Antioxidáns-paradoxon

Marik egy kísérleti modellre hivatkozik, amelyben a C-vitamin, az E-vitamin és a NAC (N-acetil-cisztein) a BACH1 nevű fehérjén keresztül fokozta a daganatos érképződést. Ezért daganatos betegségben ezeknek a klasszikus antioxidánsoknak (A-, C-, E-vitamin, Q10, NAC) a nagy dózisú, szájon át történő szedését nem javasolja, különösen kemo- és sugárkezelés alatt.

Ez a figyelmeztetés azonban nem vonatkozik minden antioxidáns hatású anyagra. Több növényi vegyület kettős szerepű: az egészséges sejtben antioxidánsként véd, a daganatsejtben viszont prooxidánsként viselkedik, vagyis szabad gyökök képződését fokozza, és ezáltal hozzájárul a pusztulásához. Ennek egyik oka, hogy a ráksejtek eleve magasabb oxidatív stresszel élnek, így egy további terhelés könnyebben átlépi a tűréshatárukat.

A forrásokban például:

• Kurkumin: Marik szerint szabad gyökök által kiváltott endoplazmatikus retikulum stresszen keresztül indít apoptózist a daganatsejtekben.

• Szulforafan: Dach szerint akut prooxidáns hatása van, mert kimeríti a sejten belüli glutationt.

• Melatonin: Dach szerint a daganatsejtekben prooxidánsként is hathat.

• Ivermektin és cink: Szendi forrása szerint szelektív prooxidáns hatást fejtenek ki a ráksejtekre.

• Nagy dózisú intravénás C-vitamin: Marik, Dach és McLelland is leírja, hogy nagy koncentrációban hidrogén-peroxidot képez, és prooxidánsként hat, ellentétben a szájon át szedett C-vitaminnal.

A kvercetin, a berberin és a zöld tea EGCG-je esetében a szakirodalomban hasonló, a dózistól és a sejttípustól függő kettős hatást írtak le (ez általános szakmai ismeret, a fenti források erre részletesen nem térnek ki).

A különbség lényege tehát nem az, hogy egy anyag „antioxidáns-e”, hanem hogy milyen dózisban, milyen formában és milyen sejtkörnyezetben hat. A klasszikus vitamin-antioxidánsok és a NAC jellemzően a daganatsejtet is védhetik, a kettős hatású növényi vegyületek viszont a daganatsejtet terhelhetik. A kettős hatású anyagoknál is érdemes a kezelés idején a kezelőcsapattal egyeztetni az alkalmazást.

Angiogenezis és áttétképződés

Az új erek nemcsak táplálják a daganatot, hanem kaput is nyitnak a ráksejteknek a keringés felé, ezért az angiogenezis és az áttétképződés szorosan összefügg.

Az áttétképzés lépései

Marik összefoglalása szerint egy ráksejtnek több akadályt kell leküzdenie, hogy távoli szervben új daganatot hozzon létre:

1. le kell válnia az elsődleges daganatról;

2. be kell jutnia a vér- vagy nyirokkeringésbe;

3. el kell kerülnie az immunrendszer támadását a keringésben;

4. ki kell lépnie egy távoli hajszálér-hálózatból;

5. meg kell telepednie és növekednie kell az új szervben.

A rendezetlen, szivárgó daganatos erek a második lépést könnyítik meg. Az új helyen pedig a megtelepedett sejtcsoportnak ismét saját érhálózatot kell kialakítania ahhoz, hogy növekedni tudjon.

A „tűzszakasz”-hasonlat

McLelland a nagy londoni tűzvész képével magyarázza, miért fontos a terjedés megfékezése. A korai rák olyan, mint egy lakástűz, az előrehaladott olyan, mint egy városi tűzvész. 1666-ban a lángokat végül nem a vödrökben hordott víz, hanem a „tűzszakaszok” kialakítása állította meg. Szerinte a daganat terjedését is hasonlóan kell megakadályozni: a növekedési faktorok (VEGF, PDGF, FGF) és a szövetbontó MMP-enzimek gátlásával, már a diagnózis felállításától kezdve.

A vérlemezkék szerepe

Dach Lichtenberger és Vijayan munkáját idézi, amely szerint a daganatos betegség későbbi szakaszaiban gyakran megemelkedett számú vérlemezkék segítik a ráksejtek túlélését a keringésben és az áttétek helyén az érképződést. A kis dózisú aszpirin a vérlemezkék COX-1 enzimének gátlásával ezt a hatást mérsékelheti.

A műtét körüli időszak

Marik külön foglalkozik a műtét körüli időszakkal, amelyet a szakirodalom „sebészi áttétrulettnek” is nevez. A műtét gyulladásos és stresszreakciót vált ki, amely a keringő ráksejtek és a mikroszkopikus áttétek számára kedvező lehet. Az általa ismertetett adatok:

• Propranolol: egy 60 beteges, placebokontrollált fázis II vizsgálatban (Hiller és mtsai.) a műtét előtt egy hétig adott propranolol kedvezően változtatta meg a daganat áttétképződéshez kapcsolódó biomarkereit emlőrákban. Ez biomarker-eredmény, nem túlélési adat.

• Cimetidin: egy Cochrane-metaanalízis (5 vizsgálat, 421 beteg) szerint vastagbélrák-műtét mellett adott cimetidin jobb teljes túléléssel járt együtt.

• Gyulladásgátlók: egy visszatekintő elemzésben a műtét előtt adott nem szteroid gyulladásgátló emlőráknál jobb kimenetellel járt, ezt azonban egy későbbi randomizált vizsgálat nem erősítette meg.

McLelland saját történetében leírja, hogy tüdőműtéte körül tudatosan próbálta a VEGF-et aszpirinnel gátolni. Ugyanakkor felhívja a figyelmet arra, hogy a véralvadásgátló hatású szereket a műtét előtt a sebész utasítása szerint fel kell függeszteni. A műtét körüli gyógyszerelésről mindig a sebész és az aneszteziológus dönt.

A hagyományos érképződés-gátló kezelések és korlátaik

Az érképződés célzott gátlása a modern onkológia része lett, de önmagában ritkán hozta meg a várt áttörést, mert a daganat több úton is ki tudja kerülni.

Anti-VEGF kezelések

Az első széles körben alkalmazott érképződés-gátló a VEGF-et megkötő antitest, a bevacizumab volt. McLelland szerint 2004-es bevezetésekor „forradalmi változásként” harangozták be, de önmagában nem hozta meg a várt eredményeket, és jelentős mellékhatásokkal járt. Hozzáteszi, hogy más szerekkel kombinálva értékes eszköz lehet. Az érképződést több, szájon át szedhető célzott gyógyszer (tirozin-kináz-gátló, például a sorafenib) is gátolja.

Miért kerüli ki a daganat?

• Több növekedési faktor: ha a VEGF-et gátoljuk, a daganat más jelekre (PDGF, FGF) is támaszkodhat. McLelland ezért hangsúlyozza, hogy egyszerre több növekedési faktort és az MMP-enzimeket is célba kell venni.

• Még súlyosabb oxigénhiány: ha a kezelés elvágja a vérellátást, a megmaradt ráksejtekben tovább nő a HIF-1 aktivitása, és a sejtek a glikolízis felé tolódnak.

• Védő autofágia: a tápanyag- és oxigénhiányban a ráksejtek fokozzák az autofágiát, és így élik túl az ellátatlan időszakot (lásd az AAA-sorozat autofágiáról szóló cikkét). Dach egy vizsgálatot is idéz, amelyben a mebendazol érképződés-gátló hatását az autofágia gátlása jelentősen felerősítette.

Kombinációk

A források szerint az érképződés gátlása akkor ígéretesebb, ha az anyagcserét is befolyásolják. Dach egy glioblasztóma-állatmodellt (Kumar és mtsai., 2013) idéz, amelyben a bevacizumab és a DCA együtt „drámaian” gátolta a daganat növekedését, jóval erősebben, mint bármelyik szer önmagában.

A metronomikus, azaz alacsonyabb dózisú, gyakrabban adott kemoterápia Marik szerint a daganat környezetére is hat, kevesebb mellékhatással. Az onkológiai szakirodalomban érképződést gátló hatását is leírták (ez általános szakmai ismeret, a fenti források nem tárgyalják részletesen). Marik egy 22 klinikai vizsgálatot összesítő metaanalízisre hivatkozik, amely előrehaladott emlőrákban ígéretes eredményeket mutatott.

Érképződést gátló újrapozicionált szerek

Az angiogenezis az a terület, ahol az újrapozicionált szerek közül néhányról már emberi, főleg megfigyeléses adatok is vannak, különösen a propranololról és az itrakonazolról. A legtöbb többi szer érképződés-gátló hatása laboratóriumi vizsgálatokból ismert. A szerek mellett Marik saját rangsorát is jelezzük, amely a szerző értékelése, nem hivatalos irányelv.

Adagolást itt sem közlünk. A szerek vénykötelesek, alkalmazásuk kizárólag orvosi döntés és ellenőrzés mellett lehetséges.

Propranolol

Hatásmechanizmus: a nem szelektív béta-blokkoló a stresszhormonok hatását gátolja. Marik szerint csökkenti a VEGF, valamint az MMP-2 és MMP-9 enzimek termelését, és kivédi a noradrenalin által kiváltott HIF-1α-fokozódást. Érképződést gátló hatását többek között melanoma, hasnyálmirigyrák, fej-nyaki daganat és csecsemőkori érdaganat (hemangioma) esetében írták le.

Emberi adatok (Marik összefoglalása alapján):

• Egy 24 238 beteget 12 évig követő adatbázis-elemzésben (Chang és mtsai.) a propranololt szedőknél kisebb volt több daganattípus, például a fej-nyaki, nyelőcső-, gyomor-, vastagbél- és prosztatarák kockázata.

• Egy 800 hármas negatív emlőrákos nőt vizsgáló megfigyeléses tanulmányban a béta-blokkolót szedőknél jelentősen ritkábban alakult ki áttét.

• Négy vizsgálat metaanalízise szerint a béta-blokkolók használata mellett nagyjából felére csökkent az emlőrák miatti halálozás kockázata.

• A műtét előtti alkalmazásról szóló randomizált vizsgálatot az előző rész ismerteti.

Ezek többsége megfigyeléses adat, amely összefüggést mutat, de nem bizonyít ok-okozati kapcsolatot. Marik a propranololt az „erős ajánlás” kategóriába sorolja. A béta-blokkoló szívritmusra és vérnyomásra hat, asztmában és bizonyos szívbetegségekben ellenjavallt lehet.

Itrakonazol

Hatásmechanizmus: Marik szerint a gombaellenes szer csökkenti a VEGF kötődését a VEGFR2 receptorhoz, gátolja az érfalsejtek osztódását, és a PDGF/PI3K/Akt/mTOR útvonal gátlásával „drámaian” csökkentette az érképződést. Dach szerint az egyetlen olyan azolszármazék gombaellenes szer, amely a Hedgehog jelútvonalat és az érképződést is gátolja.

Emberi adat: Marik egy fázis II klinikai vizsgálatot idéz, amelyben tüdőrákban a pemetrexed kemoterápia mellé adott itrakonazol jelentősen meghosszabbította a progressziómentes és a teljes túlélést. Marik rangsorában „erős ajánlás”. A szernek számos gyógyszer-kölcsönhatása ismert.

Cimetidin

A gyomorségcsökkentő H2-receptor-blokkoló Dach szerint visszafordítja a hisztamin által kiváltott VEGF- és PDGF-termelést. Marik szerint a TNF-α csökkentésével is hat. A műtét körüli alkalmazásáról szóló Cochrane-metaanalízist az előző rész ismerteti. Marik szerint főként műtét körüli megelőzésre ajánlható. Fontos kölcsönhatás, hogy a propranolol vérszintjét megemeli.

ACE-gátlók (kaptopril, lizinopril)

A vérnyomáscsökkentők az angiotenzin II képződését gátolják. Az angiotenzin II Marik szerint több daganattípusban fokozza a VEGF-termelést. Marik egy vizsgálatot idéz (Liu és mtsai.), amelyben a lizinoprilt szedő nem áttétes hasnyálmirigyrákos betegek medián túlélése 19,3 hónapról 36,3 hónapra nőtt. Marik rangsorában a kaptopril „gyenge ajánlás”.

További vizsgált szerek

• Metformin: Dach szerint az NF-κB és a HIF-1α gátlásával csökkenti a VEGF-termelést és a daganatos érképződést (kísérleti adatok).

• DCA: a HIF-1 aktivitásának csökkentésével gátolja az érképződést (sejtkultúra, állatkísérlet). Marik rangsorában „elégtelen adat”.

• Mebendazol: érfalsejtekben gátolta az osztódást, Szendi forrása szerint a VEGFR2 receptort is befolyásolja (kísérleti adatok).

• Doxiciklin, minociklin: McLelland és Marik szerint gátolják az MMP-9 enzimet, illetve az érképződést (kísérleti adatok).

• Aszpirin és dipiridamol: McLelland szerint az aszpirin a VEGF-et, a dipiridamol a PDGF-et, a TGF-β-t és az MMP-9-et gátolja. Ezt a kombinációt saját kezelése során alkalmazta.

• Valproinsav: Marik szerint a HIF-1α/VEGF jelútvonal gátlásával csökkentette a méhnyakrák-sejtek érképző képességét.

• Sztatinok: Marik szerint a daganatsejtekre gyakorolt négy fő hatásuk egyike az érképződés gátlása.

Természetes hatóanyagok és az angiogenezis

Több növényi és természetes vegyület is a HIF-1–VEGF tengelyt gátolja, vagyis az angiogén kör központi pontján hat. A legtöbb adat sejtkultúrás és állatkísérletekből származik. Az egyik kivétel a kurkumin, amelyről egy kis emberi vizsgálat is van.

A forrásokban kiemelt vegyületek

• Kurkumin: Marik szerint az NF-κB gátlásán keresztül az érképződést is gátolja, még oxigénhiányos körülmények között is. Egy mieloma multiplexes randomizált pilotvizsgálatban a kemoterápia mellé adott kurkumin mellett magasabb volt a remissziós arány (75% a 33%-kal szemben), és alacsonyabb lett a VEGF-szint.

• Zöld tea katechinjai (EGCG): Marik szerint jelentősen csökkentik a VEGF és receptorainak termelését.

• Melatonin: Marik szerint az érképződés gátlása a melatonin egyik fő daganatellenes mechanizmusa: gátolja a HIF-1α-t, és ezzel a VEGF termelését.

• D-vitamin: Marik szerint aktív formája több daganattípusban gátolja az oxigénhiány által kiváltott érképződést és a VEGF-et.

• Szulforafan (brokkoli): Dach és Marik szerint egyik fő hatása az érképződés és az áttétképződés gátlása: csökkenti a HIF-1, az NF-κB és a myc aktivitását, és ezzel a VEGF és az MMP-9 termelését.

• Resveratrol és luteolin: Marik szerint a resveratrol csökkenti az MMP-9, a VEGF, az EGFR és az FGF-2 szintjét. A luteolin a HIF-1α/VEGF jelútvonalat gátolja.

• Pterostilbén: Dach szerint prosztatarák-modellben csökkentette a HIF-1α, a VEGF és az IL-1β szintjét, és ezzel az érképződést.

• Timokinon (feketekömény): Dach szerint daganatellenes hatásai közé tartozik az érképződés megelőzése.

• Ómega-3 zsírsavak: Marik szerint a gyulladáscsökkentés mellett az érképződésre és az áttétképződésre is hatnak.

McLelland saját kezelése során a VEGF csökkentésére többek között zöld teát, ellagsavat (gránátalma, málna, dió), resveratrolt, szilibinint (máriatövis) és kurkumint használt. Ez egyéni tapasztalat, nem kontrollált vizsgálat.

Amire figyelni kell

• Vérzékenység: McLelland figyelmeztet, hogy egyes kiegészítők (például a piknogenol) az aszpirinhez hasonlóan növelik a vérzés kockázatát. Műtét előtt ezeket a sebész utasítása szerint fel kell függeszteni.

• Antioxidánsok: a Marik által idézett kísérleti eredmény szerint a nagy dózisú C-vitamin, E-vitamin és NAC fokozhatja a daganatos érképződést.

• Kölcsönhatások: a természetes anyagok is kölcsönhatásba léphetnek gyógyszerekkel és a daganatellenes kezeléssel.

Életmód, stressz, táplálkozás és angiogenezis

Az angiogén kör gyorsítói közül több (a magas inzulinszint, a gyulladás és a krónikus stressz) az életmóddal közvetlenül befolyásolható. Ez az AAA három folyamata közül talán az a terület, ahol a lelki és életmódbeli tényezők biológiai hatása a legjobban dokumentált.

Táplálkozás

• Kalóriamegszorítás: Marik szerint a kalóriabevitel csökkentése a gyulladást és a daganatos érképződést hajtó jelútvonalakat is célozza. Csökkenti a vércukrot, az inzulint és az IGF-1-et.

• Ketogén étrend: Marik által idézett glióma-állatmodellekben a ketogén étrend csökkentette az érképződést, a gyulladást, a daganat körüli ödémát és a sejtek vándorlását. Módosította az oxigénhiányra adott választ és az érképződéshez kapcsolódó fehérjék termelődését is.

• Növényi élelmiszerek: a zöld tea, a keresztesvirágú zöldségek (brokkoli, brokkolicsíra), a kurkuma, a bogyós gyümölcsök és a dió hatóanyagai az előző szakaszban bemutatott módon hathatnak. A táplálkozással bevitt mennyiségek azonban általában kisebbek a kísérletekben használtnál.

A böjtre és a ketogén étrendre vonatkozó óvatosságok (kachexia, alacsony testsúly, gyógyszerek) itt is érvényesek, ezeket az autofágiáról szóló cikk részletezi.

Stressz, társas kapcsolatok, lelki támogatás

A korábban bemutatott vizsgálatok szerint a krónikus stressz a noradrenalinon keresztül közvetlenül fokozza a VEGF-termelést. Szendi Gábor könyve néhány általánosabb tanulságot is kiemel:

• Egy melanoma-állatmodellben (Hasegawa és mtsai., 2002) a zsúfolt vagy elszigetelt körülmények között tartott egereknél gyorsabban nőtt a daganat. A propranolol ezt a hatást teljesen megszüntette.

• A szociális támogatottság alacsonyabb noradrenalinszinttel és jobb immunválasszal jár együtt.

• Nem a stressz objektív mértéke, hanem a kontroll érzése és az aktív megküzdés a meghatározó.

A lelki támogatás, a pszichoterapeuta segítsége, a támogató közösség és a stresszcsökkentő módszerek (például mindfulness, légzőgyakorlatok) ezért nem csupán az életminőséget javítják. Biológiai úton is hathatnak a daganat környezetére.

Mozgás

Szendi szerint a rendszeres testmozgás csökkenti a szervezet kortizolválaszát a lelki stresszre. Emellett a mozgó izmok cukorfelhasználása az inzulinszintre is hat (ez általános élettani ismeret). Mindkettő az angiogén kör gyorsítóit mérsékli.

Alvás és melatonin

Mivel a melatonin gátolja a HIF-1α-t és a VEGF-et, az éjszakai melatonintermelést támogató rendszeres alvás és az esti erős fény kerülése is része lehet a holisztikus megközelítésnek.

Az oxigén két arca: a hiperbár oxigénterápia

A források itt két különböző szempontot mutatnak:

• Szendi forrása szerint az oxigénhiány a daganatok jellemzője, amely többek között az érképződést is fokozza. A hiperbár oxigénterápiának különösen ketogén étrenddel kombinálva daganatellenes hatása lehet.

• A The Resilient Being szerzői a regeneratív orvoslás felől közelítenek: leírják, hogy az ismételt hiperbár oxigénkezelés az oxigénszint ingadozása révén éppen a HIF-et és a VEGF-et emeli, és ez a szövetek regenerációját segíti.

A két megállapítás más-más helyzetre vonatkozik, és az eltérés jól mutatja, hogy ugyanaz a beavatkozás másként hathat egészséges szövetben és daganatban. Daganatos betegségben a hiperbár oxigénterápia alkalmazását érdemes a kezelőorvossal megbeszélni.

Az AAA összegzése: kapcsolat az autofágiával és az apoptózissal

Az autofágia, az apoptózis és az angiogenezis nem három külön téma, hanem egyetlen rendszer három nézőpontja: ha az egyiket befolyásoljuk, a másik kettő is változik. Ez a holisztikus onkológia egyik legfontosabb tanulsága.

Az AAA háromszög: autofágia, apoptózis, angiogenezis

Angiogenezis és autofágia

Ha a daganat vérellátása elvégződik, akár természetes okból, akár érképződés-gátló kezelés miatt, a megmaradt ráksejtek oxigén- és tápanyaghiányba kerülnek. Ilyenkor a védő autofágia segít nekik túlélni. Ezért vizsgálják az érképződés-gátlók és az autofágia-gátlók kombinációját, ahogy azt Dach a mebendazol példáján bemutatja.

Angiogenezis és apoptózis

A HIF-1 egyszerre kapcsolja be az érképződést és a glikolízist, ami a mitokondriális apoptózis ellen hat. A VEGF a daganat környezetében a sejtek túlélését is támogatja. A DCA Dach szerint egyszerre segíti az apoptózist és gátolja az érképződést, mert a HIF-1-re hat.

Autofágia és apoptózis

A védő autofágia Tompkins és Thorburn szerint megemeli az apoptózisküszöböt. A két folyamat közös szabályozókon (beclin-1, Bcl-2, p53, FOXO3) keresztül kapcsolódik egymáshoz.

A közös gyorsítók

Mindhárom folyamatot ugyanazok a tényezők tolják a daganat javára: a magas inzulin- és IGF-1-szint az mTOR-on keresztül, a krónikus gyulladás az NF-κB-n keresztül, a stresszhormonok és az oxigénhiány a HIF-1-en keresztül. Ez az oka annak, hogy az életmód (táplálkozás, mozgás, alvás, stresszkezelés) mindhárom folyamatra egyszerre hathat. A holisztikus onkológia ezért nem egyetlen célpontot keres, hanem a rendszer egészét próbálja kedvezőbb irányba terelni.

Holisztikus szemlélet a gyakorlatban

Az angiogenezis befolyásolása a holisztikus megközelítésben nem egyetlen érképződés-gátló szert jelent, hanem az angiogén kör gyorsítóinak mérséklését: a vércukor, a gyulladás, a stressz és az oxigénhiány szabályozását.

Amit a hagyományos kezelés mellett vagy utána érdemes szem előtt tartani

• Anyagcsere: a finomított szénhidrátok és a cukor mérséklése, a metabolikus étrend lehetőségeinek szakemberrel való átbeszélése.

• Gyulladás: feldolgozatlan, növényekben gazdag étrend, megfelelő ómega-3 bevitel, rendszeres mozgás.

• Stressz és kapcsolatok: lelki támogatás, támogató közösség, stresszcsökkentő módszerek.

• Alvás: rendszeres alvási ritmus a saját melatonintermelés támogatására.

• A műtét körüli időszak: a források szerint kiemelten fontos időablak. Az ilyenkor szóba jövő kiegészítő lehetőségeket a műtét előtt érdemes a sebésszel és az onkológussal megbeszélni.

Kérdések, amelyeket érdemes feltenni a kezelőorvosnak vagy integratív szakembernek

• Az én daganattípusomban mekkora szerepe van az érképződésnek, és része-e a kezelésemnek érképződés-gátló szer?

• A műtétem előtt van-e olyan kiegészítő lehetőség (például béta-blokkoló vagy cimetidin), amely az én esetemben szóba jöhet?

• A szedett gyógyszereim és kiegészítőim közül melyik növeli a vérzés kockázatát, és mikor kell felfüggesztenem őket?

• Van-e olyan klinikai vizsgálat, amelyben újrapozicionált szert vizsgálnak a betegségemben?

Amire külön figyelj

• Ne kezdj saját kezdeményezésre vényköteles gyógyszereket szedni. A béta-blokkolók, az ACE-gátlók és az itrakonazol szív- és vérnyomás-hatásokkal, illetve számos gyógyszer-kölcsönhatással járhatnak.

• Az aszpirin, a dipiridamol és egyes kiegészítők növelik a vérzés kockázatát, különösen műtét előtt és alatt.

• A megfigyeléses adatok (például a propranolol esetében) összefüggést mutatnak, de nem bizonyítják, hogy a szer okozza a jobb kimenetelt.

Bizonyítékszint áttekintés

Az AAA három területe közül az angiogenezisnél van a legtöbb emberi adat az újrapozicionált szerekről, de ezek többsége is megfigyeléses vagy kis létszámú vizsgálatból származik. A „Marik-rangsor” oszlop a szerző saját értékelése.

Fontos tudnivaló

Ez a cikk kizárólag oktató és tájékoztató jellegű. Nem minősül orvosi tanácsnak, diagnózisnak vagy kezelési javaslatnak, és nem helyettesíti a szakorvosi vizsgálatot. A cikkben említett gyógyszerek többsége vényköteles, daganatellenes alkalmazásuk az eredeti engedélyen kívüli (off-label), és kizárólag orvosi döntés és ellenőrzés mellett jöhet szóba. Az étrend-kiegészítők, a böjt és a gyógyszerek kölcsönhatásba léphetnek egymással és a daganatellenes kezeléssel. Műtét előtt minden szedett szert és kiegészítőt egyeztess a sebésszel.

Felhasznált források

Könyvek és monográfiák

• Paul E. Marik: Cancer Care: The Role of Repurposed Drugs and Metabolic Interventions in Treating Cancer. FLCCC, 2.2-es verzió, 2024. (Kiemelten: 2. fejezet, Angiogenesis and Metastasis; 4. fejezet; a műtét előtti újrapozicionált szerekről szóló rész; az egyes szerek fejezetei)

• Jeffrey Dach: Cracking Cancer Toolkit. (Kiemelten: 3. és 5. fejezet, valamint a mebendazolról, a cimetidinről és az aszpirinről szóló fejezetek)

• Jane McLelland: Hogyan éheztessük ki a rákot. Magyar kiadás, 2022.

• Szendi Gábor: Kezelés vagy gyógyítás? Tévutak és új lehetőségek az onkológiában. Jaffa Kiadó, 2025. (Kiemelten: 2. fejezet, A rák és a „lélek”)

• Olli Sovijärvi, Teemu Arina, Siim Land: The Resilient Being: Mastering the Biology of Stress & Resilience. HOLOLIFE Publishing, 2024.

A cikkben névvel említett vizsgálatok (a fenti könyvek hivatkozásai alapján)

• Hanahan D., Weinberg R. A. (2000, 2011): a rák ismertetőjegyei.

• Thaker P. H. és mtsai. (2006): krónikus stressz, VEGF és petefészekrák egerekben.

• Yang E. V. és mtsai. (2009): noradrenalin, VEGF, IL-6 és IL-8 melanomasejtekben.

• Lutgendorf S. K. és mtsai. (2011): szociális támogatás, noradrenalin és érképződés petefészekrákban.

• Hasegawa és mtsai. (2002): stressz, propranolol és melanoma egerekben.

• Kumar K. és mtsai. (2013): DCA és bevacizumab glioblasztóma-modellben.

• Hiller és mtsai.: műtét előtti propranolol emlőrákban, randomizált fázis II vizsgálat.

• Chang és mtsai.: propranolol és daganatkockázat, adatbázis-elemzés.

• Liu és mtsai.: lizinopril és túlélés hasnyálmirigyrákban.

• Lichtenberger és Vijayan: aszpirin, vérlemezkék és áttétképződés.